Vainikinių arterijų revaskulizacija sergant cukriniu diabetu

Pagrindiniai aspektai
• Cukriniu diabetu sergantys pacientai sudaro reikšmingą dalį pacientų, kuriems atliekama aortos vainikinių jungčių suformavimo operacija (AVJO) ir perkutaninės koronarinės intervencijos (PKI) procedūra.
• Kadangi sergant cukriniu diabetu išeminė liga yra išplitusi ir greitai progresuojanti, atlikti revaskulizaciją yra gana sudėtinga.
• Nors chirurginio ir perkutaninio metodų technikos pažanga akivaizdi, sergant cukriniu diabetu klinikinės baigtys lieka prastesnės nei juo
nesergant.
• Pasirenkant revaskulizacijos būdą, turi būti atsižvelgta į išeminės širdies ligos sunkumą ir mastą bei galimybę atlikti visišką revaskulizaciją.
• Cukriniu diabetu ir kelių vainikinių kraujagyslių liga sergantiems pacientams AVJO yra pranašesnė už PKI, nes revaskulizaciją reikia
rečiau kartoti, bet išgyvenamumo skirtumo nėra. 

Sergant cukriniu diabetu vainikinių kraujagyslių aterosklerozė yra dažnesnė, liga būna labiau išplitusi, labiau pažeidžiamas kairiosios vainikinės arterijos kamienas ir kelios kraujagyslės ir liga greičiau progresuoja, nei nesergant cukriniu diabetu. Cukriniu diabetu sergantys pacientai sudaro reikšmingą dalį asmenų, kuriems reikia atlikti vainikinių arterijų revaskulizaciją, be to, kyla tam tikrų iššūkių tiek prireikus atlikti aortos vainikinių jungčių suformavimo operaciją (AVJO), tiek perkutaninės koronarinės intervencijos (PKI) procedūrą. Nors chirurginio ir perkutaninio metodų technikos per pastarąjį dešimtmetį iš esmės pagerėjo, cukriniu diabetu sergančių asmenų revaskulizacijos baigtys lieka nepakankamai geros, palyginti su cukriniu diabetu nesergančių asmenų.

Medikamentinis gydymas ar revaskulizacija?

Renkantis tarp medikamentinio gydymo ir revaskulizacijos svarbūs daugelis veiksnių, įskaitant klinikines apraiškas, išeminės ligos sunkumą ir sudėtingumą, esamas gretutines ligas ir gydytojo ar paciento pageidavimus.
Esant ūminiams koronariniams sindromams, baigtys būna geresnės, jei prieš revaskulizaciją atliekami reikiami invaziniai tyrimai, ypač esant daugiau miokardo nekrozės biologinių žymenų, o tai būdinga didesnės rizikos asmenims. Vis dėlto jeigu simptomai kontroliuojami patenkinamai, daugeliui stabilia išemine širdies liga sergančių pacientų tinkama pradinė strategija galėtų būti optimalus medikamentinis gydymas. Istorinių tyrimų duomenimis, atlikus revaskulizaciją ir AVJO, išgyvenamumas būna geresnis, palyginti su konservatyviu gydymu, esant tam tikriems ligos anatominiams modeliams, įskaitant kairiosios vainikinės arterijos kamieno stenozę arba kelių kraujagyslių ligą, apimančią proksimalinę kairiosios priekinės nusileidžiančiosios vainikinės arterijos dalį, esant pablogėjusiai kairiojo skilvelio funkcijai. Naujesniuose atsitiktinės atrankos kontroliuojamuose tyrimuose buvo palygintas cukriniu diabetu ir išemine širdies liga sergantiems pacientams taikytas šiuolaikinis intensyvus konservatyvus gydymas ir revaskulizacija – AVJO arba PKI.

Aortos vainikinių jungčių suformavimo operacija

Cukriniu diabetu sergantys asmenys sudaro iki ketvirčio tų pacientų, kuriems atliekama AVJO. Šie asmenys dažnai yra prastesnės sveikatos būklės, vyresni ir jiems dažniau pasireiškia arterinė hipertenzija bei širdies nepakankamumas, palyginti su cukriniu diabetu nesergančiais pacientais, kuriems atliekama AVJO. Chirurginis gydymo būdas, dažniausiai visiška revaskulizacija, yra ypač tinkamas, kai sergama cukriniu diabetu ir yra pažeistos kelios kraujagyslės ir (arba) kai yra kairiosios vainikinės arterijos kamieno stenozė.

Kai kuriuose, bet ne visuose tyrimuose nustatyta, kad cukrinis diabetas
yra nepriklausomas ankstyvo ir vėlyvo mirtingumo po AVJO rizikos veiksnys.
Keletas su cukriniu diabetu susijusių veiksnių buvo susieti su šiomis
nepageidaujamomis baigtimis:
• sunkesnės eigos išeminė širdies liga;
• didesnė kairiojo skilvelio disfunkcijos tikimybė;
• sustiprėjusi neointimos hiperplazija, dėl kurios įvyksta jungties obstrukcija;
• padidėjusi perioperacinių komplikacijų rizika.

Cukrinis diabetas padidina paviršinės krūtinės rando infekcijos ir mediastinito riziką ir didžiosios poodinės venos arba stipininės arterijos atskyrimo vietų infekcijos riziką. Cukriniu diabetu sergančių pacientų didžiosios poodinės venos atskyrimo vietos infekcijų rizika gali būti sumažinta optimizavus chirurginį metodą, pvz., taikant endoskopinį venos atskyrimo metodą. Nustatyta, kad cukrinis diabetas yra nepriklausomas inkstų nepakankamumo ir neurologinių komplikacijų, įskaitant insultą, rizikos veiksnys. Kai atliekama širdies operacija,
santykinė inkstų nepakankamumo rizika yra penkis kartus didesnė sergant cukriniu diabetu nei nesergant. Mažo minutinio širdies tūrio sindromas taip pat dažnesnis sergant cukriniu diabetu, todėl galima manyti, kad cukrinis diabetas neigiamai veikia miokardo funkciją perioperaciniu periodu. Cukriniu diabetu sergantys pacientai, kuriems atliekama AVJO, paprastai po operacijos ilgiau turi likti intensyviosios priežiūros skyriuje ir ilgiau guli ligoninėje, o pakartotinės hospitalizacijos tikimybė taip pat yra didesnė, palyginti su cukriniu diabetu nesergančiais pacientais.

Atliekant įprastą AVJO, perfuzijai palaikyti naudojamas dirbtinės kraujotakos aparatas, o, formuojant jungtį, širdis yra sustabdoma. Pastaruoju metu dažnai atliekamos „beapytakinės“, arba „plakančios širdies“, operacijos, kai anastomozės yra suformuojamos nenaudojant dirbtinės kraujotakos aparato. Nustatyta, kad beapytakinės AVJO sumažina cukriniu diabetu sergančių pacientų pooperacinių komplikacijų, įskaitant prieširdžių virpėjimą, inkstų ir kvėpavimo nepakankamumą, tikimybę. Tačiau vis dar neaišku, ar
dėl šių priežasčių, atliekant beapytakines AVJO, pagerėja cukriniu diabetu sergančių pacientų išgyvenamumas.

Atliekant AVJO, paprastai naudojami šių kraujagyslių protezai: didžioji poodinė vena, vidinė krūtinės arterija ir stipininė arterija. Didžiosios poodinės venos protezams būdingas neointimos formavimasis, ypač sergant cukriniu diabetu, dėl to galima numatyti pasikartojančius simptomus arba jungties okliuziją. Arterijų protezams, paprastai iš vidinės krūtinės arterijos ir stipininės arterijos, daug mažiau būdingos restenozė ir okliuzija. Manoma, kad cukriniu diabetu sergantiems pacientams atliekant AVJO, naudojant arterijų jungtis, pagerėja klinikinės baigtys, įskaitant išgyvenamumą. AVJO atlikti tapo įprasta naudoti vidinę krūtinės arteriją, ypač kai pacientas serga
cukriniu diabetu. Neseniai atliktuose cukriniu diabetu sergančių pacientų tyrimuose nustatyta, kad abipuses vidines krūtinės arterijas naudoti kaip protezus formuojant jungtis yra ne tik saugu, bet galimas ir teigiamas poveikis išgyvenamumui, bet kai kurie chirurgai šio metodo vengia, nes nerimauja dėl didesnės krūtinės rando infekcijos rizikos.

Nustatyta, kad intensyvi gliukozės koncentracijos kraujyje kontrolė atliekant nuolatinę insulino infuziją sumažina kritinės būklės pacientų
sergamumą ir mirtingumą. Neseniai atliktame intensyviosios priežiūros skyriaus pacientų, kurių daugumai buvo atlikta širdies operacija, tyrime nustatyta, kad skyrus nuolatinę insulino infuziją reikšmingai pagerėjo mirtingumo rodiklis. Kitais tyrimais, kuriuos atlikus nustatytas mažesnis krūtinės rando infekcijos dažnis, buvo patvirtinta strategija pooperaciniu periodu intensyviai kontroliuoti cukriniu diabetu sergančių pacientų, kuriems buvo atlikta AVJO, glikemiją.

Perkutaninė koronarinė intervencija

Cukriniu diabetu sergantys pacientai sudaro didelę dalį pacientų, kuriems atliekama perkutaninė koronarinė intervencija. Per pastaruosius du dešimtmečius padidėjo šios grupės vidutinis amžius, pažeidimo sudėtingumas ir pacientų, kuriems pasireiškė nestabili išeminė liga, dalis. Sergant cukriniu diabetu, padidėja su procedūra susijusių komplikacijų rizika, simptomai linkę kartotis, o atlikus PKI dažniau reikia kartotinės revaskulizacijos ir padidėja mirtingumas.

Perkutaninės transliuminalinės koronarinės angioplastikos (PTKA) procedūros sėkmė ir ankstyvas simptomų palengvėjimas būna panašūs sergant ir nesergant cukriniu diabetu. Vis dėlto cukrinis diabetas gerokai padidina restenozės angiografinį dažnį ir pakartotinės revaskulizacijos dėl pasikartojančių simptomų poreikį.
Yra daug su neigiamu cukrinio diabeto poveikiu restenozei susijusių veiksnių:
• sustiprėjusi lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir hiperplazija;
• galutiniai glikozilinimo produktai;
• uždegimas;
• augimo faktoriaus gamyba kaip atsakas į hiperglikemiją;
• endotelio disfunkcija;
• intensyvesnė fibrozė ir pakitę tarpląstelinės medžiagos komponentai;
• intensyvesnis trombų formavimasis;
• sustiprėjęs elastinis siaurėjimas.

Šiuos veiksnius dar pasunkina cukriniam diabetui būdingos ilgesnė, sudėtingesnė stenozė ir didesnis kelių kraujagyslių ligos dažnis. Restenozė, pasibaigianti gydomos kraujagyslės okliuzija, yra stiprus nepriklausomas prognostinis cukriniu diabetu sergančių pacientų ilgalaikės perspektyvos mirtingumo veiksnys.

Vainikinių arterijų stentai

Per pastarąjį dešimtmetį vainikinių arterijų stentų implantavimas tapo standartine praktika atliekant daugumą PKI procedūrų. Stentai greitai padidina spindį, jie kaip mechaninis karkasas padeda išvengti elastinio siaurėjimo, taip pat jie sumažina lygiųjų raumenų ląstelių hiperplazijos poveikį spindžiui. Keliuose tyrimuose nustatyta, kad, įdėjus vainikinių arterijų stentą, sumažėja restenozės rizika, palyginti su PTKA, sergant ir nesergant cukriniu diabetu. Vis dėlto, esant vainikinių arterijų stentui ir cukriniam diabetui, pastarasis lieka svarbus nepriklausomas restenozės rizikos veiksnys.

Vaistais dengti stentai

Vaistais dengti stentai sumažina restenozės riziką, nes jie ne tik yra kaip mechaninis karkasas, bet ir veikiant vaistams slopinama kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferacija ir migracija. Tokie vaistai kaip paklitakselis arba sirolimuzas (ir susiję junginiai) paprastai yra pritvirtinami prie stento karkaso polimerais, kad įdėjus stentą būtų lengviau kontroliuojamas vaisto
išsiskyrimas numanomu būdu. Pradinių klinikinių tyrimų duomenimis, vaistais dengti stentai beveik panaikina atidžiai atrinktų vainikinių arterijų pažeidimų restenozės riziką. Dabartinių tyrimų ir registro duomenimis, gautais ištyrus įvairius pažeidimus, vaistais dengti stentai sumažina restenozės riziką iki 70 %. Nors cukriniu diabetu sergančių pacientų absoliučioji restenozės rizika lieka didesnė, naudojant vaistais dengtus stentus, cukriniu diabetu sergančių asmenų santykinė rizika būna mažesnė.
Kadangi vaistais dengti stentai restenozės riziką veikia teigiamai, PKI pradėta taikyti vis dažniau pasitaikančioms labiau išplitusioms ir sudėtingesnėms išeminėms ligoms, įskaitant kelių kraujagyslių ligą, gydyti.

Antitrombocitinis gydymas

Dėl polinkio į protrombozinę būklę, susijusio su cukriniu diabetu, kuris yra nepriklausomas stento trombozės rizikos veiksnys, po PKI reikia tinkamo antitrombocitinio gydymo. Kombinuoti geriamieji antitrombocitiniai vaistai, paprastai susidedantys iš aspirino ir tienopiridino (tiklopidinas, klopidogrelis arba prasugrelis), tapo standartiniu gydymo būdu, skiriamu norint išvengti iškart ir vėliau pasireiškiančių PKI trombozinių komplikacijų. Neseniai atliktų tyrimų duomenimis, skyrus atitinkamas aspirino ir klopidogrelio dozes prieš intervencinę procedūrą, sumažėja komplikacijų. Aspirino ir tienopiridino po PKI paprastai toliau vartojama nuo vieno iki dvylikos
mėnesių ar net ilgiau, atsižvelgiant į apraiškų pobūdį (stabilios arba nestabilios eigos) ir stento tipą (pliko metalo arba dengtas vaistais). Neseniai atliktame Klopidogrelio skyrimo esant nestabiliai anginai pasikartojančių įvykių rizikai sumažinti (CURE) tyrimo esant ūminiams koronariniams sindromams ir atliekant PKI (angl. „Clopidogrel in Unstable angina to Reduce Recurrent Events (CURE) trial of patients with acute coronary syndromes undergoing PCI“, PCI-CURE) papildomame tyrime cukrinio diabeto pogrupiui skyrus dvigubą aspirino ir klopidogrelio antitrombocitinę terapiją, praėjus vieniems metams, kardiovaskulinės mirties arba pasikartojančio MI rizika buvo reikšmingai mažesnė nei skyrus tik aspirino. TRITON-TIMI 38 tyrime taip pat nustatyta, kad prasugrelis papildomai apsaugo nuo išeminių
kardiovaskulinių įvykių, palyginti su klopidogreliu, jų skiriant cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems atlikta PKI.
Keliuose tyrimuose nustatyta, kad intraveniniai glikoproteino IIb / IIIa inhibitoriai (abciksimabas, eptifibatidas ir tirofibanas) sumažina didelės rizikos pacientų, kuriems atliekama PKI, periprocedūrinių komplikacijų dažnį. Tyrimų, kuriuose pateikiamos cukriniu diabetu sergančių pacientų pogrupių baigtys, metaanalizių duomenimis, abciksimabas cukriniu diabetu sergančių asmenų mirtingumo riziką sumažino 45 % praėjus vieniems metams po PKI. Poveikis buvo ryškiausias insulinu gydytiems ir kelis stentus turintiems asmenims. Vis dėlto, naujesnio tyrimo duomenimis, tinkamas išankstinis gydymas klopidogreliu (600 mg bent 2 val. prieš procedūrą) gali paneigti abciksimabo, skiriamo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kurie yra stabilios būklės ir kuriems atliekama neskubiai reikalinga PKI, naudą. Intensyvus antitrombocitinis gydymas, įskaitant intraveninę glikoproteino IIb / IIIa inhibiciją, tebėra standartinis gydymo būdas, skiriamas, kai ūminiams koronariniams sindromams gydyti atliekama PKI. Nors su cukriniu diabetu susijusių duomenų trūksta, tiesioginis trombino inhibitorius bivalirudinas, slopinantis trombocitus mažindamas su trombinu susijusią trombocitų aktyvaciją, per PKI yra heparino ir glikoproteino IIb / IIIa inhibitorių derinio alternatyva.

Perkutaninė koronarinė intervencija ir vainikinės arterijos jungties suformavimo operacija

Nors tiek chirurginė, tiek perkutaninė technikos yra pažengusios, su tam tikrais iššūkiais susiduria ir intervenciniai kardiologai, ir kardiochirurgai, atliekantys cukriniu diabetu sergančių pacientų vainikinių arterijų revaskulizaciją. Kiekvienu atveju daugelis veiksnių gali nulemti, kuri revaskulizacijos procedūra bus pasirinkta: chirurginė ar perkutaninė. Galimi veiksniai: pažeistų kraujagyslių skaičius (įskaitant kairiosios vainikinės arterijos kamieną), kairiojo skilvelio funkcija ir gretimos ligos, galinčios padidinti periprocedūrinę riziką, buvimas ar nebuvimas. Kaip aptariama toliau, keliuose atsitiktinės atrankos kontroliuojamuose tyrimuose buvo palygintos AVJO ir PKI, atliekamos sergant cukriniu diabetu ir kelių kraujagyslių liga.

AVJO ir balioninė angioplastika

Jungčių suformavimo revaskulizacijos tyrime (angl. „Bypass Angioplasty Revascularization“, BARI) atsitiktinės atrankos būdu 1829 pacientams, sergantiems kelių kraujagyslių liga, buvo paskirta atlikti arba balioninę angioplastiką, arba AVJO. Tyrime apskritai nebuvo jokio išgyvenamumo skirtumo, vertinant pagal revaskulizacijos būdą. Vis dėlto cukriniu diabetu sergančių pacientų (353 pacientų) septynerių metų išgyvenamumas buvo gerokai didesnis AVJO grupėje, palyginti su angioplastikos grupe (76,4 % ir 55,7 %). Gavusios tokius duomenis, daugelis organizacijų cukriniu diabetu sergančių pacientų revaskulizacijai rekomendavo pasirinkti AVJO. Vėlesnių
BARI tyrimo analizių duomenimis, su AVJO susijęs geresnis išgyvenamumas buvo būdingas tik tada, kai arterijų revaskulizacija buvo atlikta naudojant vidinę krūtinės arteriją, o teigiamas poveikis mirtingumui buvo ryškiausias tais atvejais, kai tolesnio stebėjimo laikotarpiu pasireikšdavo miokardo infarktas. Vis dėlto cukriniu diabetu sergančių pacientų, kurie dalyvavo BARI tyrimo atrankoje, bet į atsitiktinės atrankos tyrimą nebuvo įtraukti, registro duomenimis, su AVJO ir angioplastika susijusio išgyvenamumo skirtumo nebuvo. Atlikus kitus tyrimus, nebuvo gauta rezultato, kad kuris nors metodas efektyvesnis, bet, esant pažengusiam vainikinių arterijų pažeidimui, naudingiau atlikti AVJO ir kiekvienu atveju procedūra turėtų būti pasirenkama individualiai

AVJO ir vainikinių arterijų stentas

Keliuose atsitiktinės atrankos tyrimuose, kuriuose buvo lyginti AVJO ir vainikinių arterijų stentavimas, atliekami sergant kelių kraujagyslių liga, gauti cukrinio diabeto pogrupių baigčių duomenys (7.4 lentelė). Arterijų revaskulizacijos tyrime (angl. „Arterial Revascularization Therapies Study“, ARTS) 208 cukriniu diabetu ir kelių kraujagyslių liga sergantiems pacientams buvo atlikta AVJO arba PKI, įterpiant stentą. Chirurginio ar perkutaninio gydymo grupių mirtingumas reikšmingai nesiskyrė, bet PKI grupėje klinikiniai įvykiai buvo dažnesni (63,4 %, palyginti su 84 %), bet beveik tik dėl to, kad atlikus PKI padidėja tikslinės kraujagyslės revaskulizacijos poreikis. Stentų arba operacijos (angl. „Stents or Surgery“, SOS) tyrime 150 cukriniu diabetu sergančių pacientų mirtingumas nesiskyrė, lyginant pagal gydymo strategijas. Operacinio mirtingumo sergant krūtinės angina įvertinimo tyrime (angl. „Angina With Extremely Serious Operative Mortality
Evaluation“, AWESOME) 454 didelės rizikos pacientams atsitiktinės atrankos būdu buvo skirta AVJO arba PKI revaskulizacija. 144 pacientai sirgo cukriniu diabetu ir daugumai (bet ne visiems) asmenims, kuriems atsitiktinės atrankos būdu buvo skirta PKI, buvo įterptas
stentas. Atlikus AVJO ar PKI, cukriniu diabetu sergančių pacientų mirtingumas buvo panašus. Šiuose tyrimuose buvo palygintos AVJO ir pliko metalo vainikinės arterijos stento įterpimo procedūra, po kurios, sergant cukriniu diabetu, dažniau galima restenozė.
Naujesniuose tyrimuose buvo tirta, ar PKI naudojant vaistais dengtus stentus baigtys panašios kaip po operacijos. SYNTAX tyrime atsitiktinės atrankos būdu 1800 pacientams, kuriems buvo kairiosios vainikinės arterijos kamieno stenozė ir (arba) kurie sirgo trijų vainikinių kraujagyslių liga, buvo skirta AVJO arba PKI naudojant paklitakseliu dengtus stentus. 452 cukriniu diabetu sergantiems ir konservatyviai gydomiems pacientams PKI, palyginti su AVJO, lėmė didesnį didžiųjų nepageidaujamų širdies ir cerebrovaskulinių įvykių, įskaitant mirtį, insultą, miokardo infarktą ir pakartotinę revaskulizaciją, dažnį. Apskritai SYNTAX tyrime skirtumas susidarė dėl didesnio pakartotinės revaskulizacijos dažnio PKI grupėje. Cukriniu diabetu sergančių pacientų mirties, insulto ir miokardo infarkto dažnis
buvo panašus tiek AVJO, tiek PKI grupėse. CARDIA tyrimas buvo pirmasis su cukriniu diabetu susijęs vainikinių arterijų revaskulizacijos tyrimas, kuriame 510 pacientų, sergančių kelių kraujagyslių arba komplikuota vienos vainikinės kraujagyslės liga, buvo skirta atlikti AVJO arba PKI, naudojant pliko metalo arba sirolimuzu dengtus stentus. Rezultatai nepatvirtino, kad PKI nenusileidžia AVJO, nes ir vėl pakartotinės revaskulizacijos dažnis PKI grupėje buvo reikšmingai didesnis. Vadovaujantis įrodymais, galima teigti, kad PKI, kai įterpiamas stentas, lemia panašų išgyvenamumą kaip ir AVJO, gydant cukriniu diabetu ir kelių kraujagyslių liga sergančius pacientus, bet pakartotinės revaskulizacijos atlikus PKI reikia dažniau, palyginti su AVJO. Po AVJO pakartotinę revaskulizaciją tenka atlikti rečiau galbūt dėl to, kad suformuotos jungtys gali palaikyti distalinių vainikinių arterijų šakų perfuziją, net jei įvyksta naujos proksimalinių kraujagyslių stenozės. Vainikinių arterijų stentai, kaip židininė gydymo priemonė, negali apsaugoti nuo naujo negydytų vainikinių arterijų segmentų pažeidimo. Šis skirtumas gali būti perdėtai įvertintas, nes sergant cukriniu diabetu aterosklerozė linkusi progresuoti.
Kadangi sergant cukriniu diabetu išeminė liga yra išplitusi ir greitai progresuojanti, atlikti revaskulizaciją yra gana sudėtinga. Nors chirurginio ir perkutaninio metodų technikos nuolat tobulinamos, sergant cukriniu diabetu klinikinės baigtys lieka prastesnės, palyginti su cukriniu diabetu nesergančių asmenų. Iš pradžių skiriamas intensyvus medikamentinis gydymas tinka daugeliui cukriniu diabetu ir išemine širdies liga sergančių pacientų. Prireikus revaskulizacijos, tinkamiausias būdas turi būti pasirenkamas įvertinus išeminės širdies ligos sunkumą ir mastą ir galimybę atlikti visišką revaskulizaciją. Vadovaujantis esamais įrodymais, galima teigti, kad šiuolaikinės PKI ir AVJO lemia panašų cukriniu diabetu sergančių pacientų išgyvenamumą. Vis dėlto AVJO turi pranašumų, palyginti su PKI, sergant
kelių kraujagyslių liga, nes rečiau išsivysto krūtinės angina ir rečiau prireikia pakartotinės revaskulizacijos.

Širdies ligos ir cukrinis diabetas / Miles Fisher. – Vilnius:
UAB „Vaistų žinios“,